Historia medycznego wykorzystania konopi indyjskich i ich przetworów liczy sobie 5000 lat. Do lat 70 ubiegłego wieku ekstrakty uzyskiwane z konopi były dostępne w aptekach w Europie i USA. Jednak społeczne skutki używania ‘medycznej marihuany’ doprowadziły do wycofania jej ze sprzedaży, zaś w 1970 roku konopie i uzyskiwane z nich przetwory zostały zaliczone do grupy ‘narkotyków ulicznych’ i zakazane. Ostatnie 15-20 lat, to ponowna próba wykorzystania przetworów konopi w medycynie. Pomimo tak długiej historii nadal jednak nie znamy mechanizmów odpowiedzialnych za przypisywane im właściwości lecznicze. Jednocześnie sugerowane działanie w leczeniu bólu, lekoopornej padaczki nie jest oparte na w pełni potwierdzonych obserwacjach medycznych. Z drugiej strony ich popularność spowodowała wzrost uzależnień, co umożliwiło dokładne zdiagnozowanie klinicznego obrazu rozwoju uzależnienia. Jednak nadal brak jest dowodów na skuteczne, lecznicze działanie przetworów konopnych: medycznej marihuany i olejków CBD |
Autor: dr Leszek Satora - biolog, toksykolog |
Konopie & medycyna postscriptum cz.2
Trochę historii
Ekstrakty uzyskiwane z konopi znane są już od najdawniejszych lat, używane były w celach terapeutycznych, rekreacyjnych i „duchowych”. Pierwsze wzmianki o medycznym wykorzystaniu konopi pochodzące z sprzed około 5000 lat zamieszczono w tekstach cesarza chińskiego Chen Nung. Stosowano je do leczenia malarii, zaparć, bólów reumatycznych, znieczulania podczas porodu. Podobnie używane były w Egipcie i Indiach 3000 lat temu. W bardziej współczesnych czasach (XIX - XXw) przetwory konopi można było nabyć w aptekach w Kanadzie i Wielkiej Brytanii. W USA ‘leczniczą marihuanę’ stosowano i używano na wiele dolegliwości (zalecenia medyczne) do 1942 roku. Zaś w 1970 roku konopie i przetwory z nich uzyskiwane zostały uznane przez The Controlled Substance Act za substancje wysoce uzależniające i zaliczone do grupy tzw. illicit street drugs - nielegalnych narkotyków ulicznych. Jednak ostatnie 15-20 lat to powtórny wzrost zainteresowania konopiami i próba wykorzystania ich potencjału na polu medycznym. Wiąże się to również z ich depenalizacją i legalizacją w niektórych krajach (Amin & Ali, 2019).
Skład i gatunki
W konopiach stwierdzono około 540 różnych związków, z czego ponad 100 to fitokannabinoidy. Dominującym składnikiem psychotropowym jest Δ9-tetrahydrokannabinol (Δ9-THC), podczas gdy głównym niepsychoaktywnym składnikiem jest kanabidiol (CBD). Przypisywane Δ9-THC i CBD działania terapeutyczne obejmują zdolność do działania jako środki przeciwbólowe, przeciwwymiotne, przeciwzapalne, przeciwpadaczkowe oraz zapobiegające neurodegeneracji (Bonini et al., 2018; Alves et al., 2020).
Obecnie botanicy dopuszczają możliwość występowania następujących gatunków i podgatunków konopi: Cannabis sativa f. afghanica Vavilov, C. indica var. afghanica Vavilov in Vavilov & Bukinich, C. indica var. kafiristanica f. afghanica Vavilov in Vavilov & Bukinich, C. sativa subsp. culta prol. asiatica var. narcotica Serebriakova in Serebriakova & Sizov, C. afghanica var. turkistanica Clarke, C. sativa var. afghanica McPartland, C. sativa var. afghan, Sands, U.S. patent 6,403,530, 2002. W społeczeństwie zachodnim dominującą formą jest C. sativa, której istnieje wiele odmian (chemicznych fenotypów różniących się zawartością Δ9-THC). Różne chemotypy charakteryzują się różną zawartością substancji czynnych takich jak Δ9-THC, w stosunku do kannabidoidu (CBD). Istnieją również chemotypy zawierające jako dominujące związki kannabidiwarin lub tetrahydrocannabiwarin (THCV). Szeroka gama chemotypów jest szczególnie charakterystyczna dla leczniczych form konopi, w przypadku których producenci starają się uzyskać wysoki poziom CBD przy zmniejszonej zawartości THC, aby zminimalizować niekorzystne, psychotropowe efekty tych ostatnich. Musimy jednak zdawać sobie sprawę, że konopie tak naprawdę są rośliną o bardzo zmiennym składzie substancji czynnych w nich zawartych. Dwa podstawowe związki, które przyczyniają się do wartości terapeutycznej marihuany to Δ9-THC i CBD. Naturalnie konopie zawierają od 5% do 15% Δ9-THC. Różne rodzaje konopi różnią się stosunkiem Δ9-THC do CBD, co sprawia, że trudna może być standaryzacja dawkowania. Jednak dokładne oznaczenie zawartości Δ9-THC w produktach konopnych jest problematyczne, przez co zawsze utrudnia prawidłowe dawkowanie (Bonini et al., 2018; McPortland & Small, 2020).
Receptory
Od dawna uważano, że kannabinoidy oddziałują z receptorami wywołując przez to efekty psychotropowe, przeciwbólowe lub przeciwwymiotne. Dopiero odkrycie w 1990 roku w mózgu ssaków receptora kannabinoidowego CB1 zapoczątkowało kolejne badania. Wykazano, że CBD i Δ9-THC są częściowymi agonistami lub antagonistami receptorów kannabinoidowych CB1 i CB2. Badania fizjologiczne potwierdziły hipotezę, że aktywacja receptora CB1 zmienia transmisję (przekaźnictwo) synaptyczne. Jednak jak to się odbywa oraz, jakie mechanizmy leżą u podstaw tych efektów nadal, mimo trwających badań, nie udało się w pełni wyjaśnić (Alves et al., 2020).
Farmakokinetyka preparatów konopi - losy preparatów konopi w organizmie człowieka
THC gromadzi się w tkance tłuszczowej oraz w śledzionie, które mogą spełniać funkcje miejsc długotrwałego przechowywania. Podczas palenia Δ9-THC bardzo szybko dostaje się do krwioobiegu, a jego stężenie w osoczu krwi rośnie praktycznie od 1-2 minut od pierwszej inhalacji. Przeprowadzone badania wykazały, że czynniki takie jak płeć, waga, wiek, stan zdrowia wpływają na to w jaki sposób Δ9-THC i inne kannabinoidy będą oddziaływać na organizm. Natomiast kannabinoidy przyjmowane doustnie najwyższe stężenie w krwi osiągają po upływie 1-2 godzin, ich poziom w osoczu krwi będzie natomiast niższy, niż przyjmowanych podczas palenia. Δ9-THC łatwo przekracza barierę krew-mózg i można znaleźć go w tym narządzie w dużych ilościach. Natomiast Δ9-THC ‘uwolniony’ z tłuszczu ma okres półtrwania w organizmie człowieka kilka dni, w niektórych przypadkach całkowite ‘oczyszczenie’ tkanki tłuszczowej może trwać nawet kilka tygodni (Amin & Ali, 2019; Alves et al., 2020)
Uzależniające działanie konopi indyjskich
‘Naturę uzależnienia najlepiej oddaje przykład Addictusa, mieszkańca starożytnego Rzymu, który popadł w tak wielkie długi, że musiał oddać się w niewolę. Uzależnienie określa się jako przewlekle nawracające zaburzenie powodujące ‘przejęcie’ (niewolę) całego naszego życia i podporządkowanie go jednemu celowi – zdobyciu i zażyciu substancji uzależniającej’.
Informacje o niskim potencjale uzależniającym przetworów konopi spowodowały masowy wzrost ich popularności w efekcie, którego nastąpił ‘wysyp’ uzależnień. Stała się konieczna dokładna i uaktualniona ocena uzależniającego potencjału konopi. W 2018 roku został opisany na łamach prestiżowego Lancet Psychiatry neurobiologiczny model uzależnienia od przetworów otrzymywanych z konopi określany jako Cannabis use disorders (CUD). Wielokrotne używanie konopi powoduje zmiany neurobiologiczne w mózgu, które można podzielić na trzy odrębne etapy, z których każdy utrwala cykl uzależnienia.
Przedkliniczne i kliniczne badania wykazały, że podawanie Δ9-THC posiada właściwości zwiększające sygnalizację dopaminergiczną. Zwiększone uwalnianie dopaminy jest charakterystyczne dla wszystkich substancji wywołujących uzależnienie (kluczowy efekt wzmacniający).
Objawy towarzyszące odstawieniu konopi również pojawiają się w podobnym czasie i w podobny sposób jak po odstawieniu innych substancji uzależniających. Odstawienie konopi powoduje następujące objawy: rozdrażnienie, złość lub agresja, nerwowość lub lęk, trudności z zasypianiem, skrócenie całkowitego czasu snu oraz obecność koszmarów i dziwnych snów, zmniejszenie apetytu lub utrata masy ciała, niepokój, obniżony nastrój oraz objawy fizyczne powodujące znaczny dyskomfort, taki jak drżenie, pocenie się, gorączka, dreszcze i bóle głowy. Zazwyczaj objawy odstawienia przetworów konopi pojawiają się od 1 do 2 dni po zaprzestaniu użytkowania i trwają od 7 do 14 dni. Nasilenie objawów odstawienia było związane z większym negatywnym wpływem na normalne, codzienne czynności. Skutki odstawienia są podobne do odstawienia innych narkotyków.
Przewlekłe stosowanie konopi powoduje zaburzenia funkcji poznawczych. Są one jednak specyficzne dla wieku. U młodzieży przewlekłe stosowanie konopi powoduje trwałe deficyty pamięci oraz obniżenia IQ. Efekty upośledzenia poszczególnych funkcji w dużej mierze zależały od ilości stosowanych/używanych konopi. Stosowanie konopi powoduje zaburzenia funkcjonowania receptora CB1R (docelowego receptora Δ9-THC), podobne zmiany tego receptora powodują takie substancje uzależniające jak: heroina, stymulanty i alkohol przewlekle stosowany (Zehra et al., 2018).
Ból
Historia używania konopi indyjskich do leczenia bólu zaczęła się 5000 lat temu, mimo to niewiele jest informacji na temat ewentualnego mechanizmu ich działania. W rzeczywistości wciąż pojawiają się pytania, czy konopie mogą złagodzić pewne rodzaje bólu? Dowody wskazują, że w szczególności Δ9-THC jest dość skuteczny w zmniejszaniu bólu neuropatycznego, jednak dane są niespójne i potencjalne skutki uboczne są niepokojące. Badania mające na celu porównanie efektów palenia marihuany z placebo wykazały, że uczestnicy generalnie zgłaszali skuteczne zmniejszenie bólu, ulga związana była z wyższą zawartością Δ9-THC. Jednak ogólnie rzecz biorąc, ulga w bólu była niewielka i nie tak skuteczna, jak w przypadku leków przepisywanych specjalnie na ból. Zaobserwowano również ogólną zasadę skuteczniejszego łagodzenia bólu: przyjmowanie kannabinoidów razem z istniejącymi lekami przeciwbólowymi, w przeciwieństwie do przyjmowania ich samodzielnie. Na przykład spraye, takie jak Nabiximols (równe mieszaniny Δ9-THC i CBD), przyjmowane wraz z istniejącymi lekami przeciwbólowymi powodowały znaczne zmniejszenie intensywności bólu. Medyczna marihuana była skuteczna w zmniejszaniu bólu neuropatycznego tylko w krótkim okresie, mierzonym raczej w dniach niż tygodniach lub miesiącach. Co ciekawe, medyczna marihuana była lepsza niż placebo w zapewnianiu minimalnej ulgi w bólu o 30%, ale nie było statystycznie istotnej różnicy między medyczną marihuaną a placebo przy porównywaniu średniej ulgi w bólu. W przypadku przewlekłego bólu towarzyszącemu zapaleniu trzustki nie było istotnej statystycznie różnicy między działaniem Δ9-THC a placebo.
Ogólnie rzecz biorąc, dane są w dużej mierze niejednoznaczne na poparcie idei, że medyczna marihuana zapewnia znaczną ulgę w przewlekłym bólu związanym z rakiem, reumatoidalnym zapaleniem stawów (Bonini et al., 2018; Amin & Ali, 2019; Alves et al., 2020).
Epilepsja
Padaczka dotyka około 65 milionów ludzi na całym świecie, a częstość zachorowań wynosi około 20–70 nowych przypadków na 10 000 osób rocznie. Około jedna trzecia to osoby cierpiące na padaczkę lekooporną, co oznacza, że ich napadów nie można opanować za pomocą co najmniej dwóch leków przeciwpadaczkowych. Tak więc istnieje znaczne zapotrzebowanie na terapie zdolne do kontrolowania napadów padaczkowych. Od dawna uważano, że medyczna marihuana może zmniejszyć nasilenie i częstość występowania drgawek, napadów padaczkowych i spastyczności. Testy mające na celu ocenę skuteczności Δ9-THC i CBD na zwierzęcych modelach padaczki wyraźnie wskazują, że zarówno Δ9-THC, jak i CBD mają działanie przeciwdrgawkowe u gryzoni. Tak więc, jeśli chodzi o modele zwierzęce, dowody w przeważającej mierze potwierdzają przeciwdrgawkowe działanie kannabinoidów. Ale co z dobrze skonstruowanymi, randomizowanymi badaniami klinicznymi na pacjentach? Czy kannabinoidy są naprawdę skutecznymi środkami przeciwpadaczkowymi u ludzi? Dane kliniczne badające wpływ CBD i produktów wzbogaconych w CBD na częstotliwość napadów, bezpieczeństwo i interakcje leków są skąpe, a wiele popularnych informacji na temat właściwości przeciwpadaczkowych marihuany i kannabinoidów jest nieprawdziwych. Jedno z najwcześniejszych badań klinicznych z 1970 roku, zwróciło uwagę na randomizowane (losowo wybrani pacjenci) badanie 9 pacjentów z oporną na leczenie padaczką płata skroniowego, z których 4 otrzymywało CBD przez 5 tygodni, a 5 z nich otrzymywało placebo przez 5 tygodni. Dwóch pacjentów leczonych CBD było wolnych od napadów w ciągu 3 tygodni, podczas gdy żaden z tych, którym podawano placebo, nie zgłosił ulgi w napadach. W badaniu II fazy z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w 1980 roku zbadano 15 pacjentów z padaczką lekooporną, z których 8 otrzymywało CBD oprócz normalnego leku przeciwpadaczkowego, a 7 otrzymywało placebo. Czterech pacjentów z CBD nie doświadczyło napadów padaczkowych podczas badania, a kolejnych 3 doświadczyło częściowej poprawy. Tylko jedna z grupy placebo wykazała poprawę, podczas gdy na innych pacjentów nie miało to wpływu. Leczenie olejem konopnym wzbogaconym w CBD zawierającym stosunek CBD:THC wynoszący 20:1 było podawane dzieciom i młodzieży z padaczką oporną na leczenie jako dodatek do ich podstawowego standardowego leczenia przeciwpadaczkowego. W sumie 69 pacjentów (średnia wieku 9,6 lat) otrzymało leczenie olejem konopnym wzbogaconym CBD. Zaobserwowano, zmniejszenie napadów 0 <50% wystąpiło u 56% pacjentów i 0 > 75% u 35% pacjentów. Jednak, aby uzyskać prawidłowy wynik dotyczący skuteczności stosowania leczniczej marihuany w zmniejszaniu napadów padaczkowych u dzieci potrzebne są badania obejmujące 10 000 osób (dzieci) z uwzględnieniem aspektu rozwojowego (monitorowanie zmian). Dodatkowo należy przeprowadzić szczegółową analizę fenotypową (phenotypic characterization) badanych osób, oraz serię badań neuroobrazowania w określonych przedziałach czasowych. Bez tego jesteśmy zdani tylko na spekulacje dotyczące tego tematu. Należy również uwzględnić obserwowane negatywne wpływ/skutki używania przetworów konopi na młody, rozwijający się organizm (zaburzenia pamięci, spadek IQ, czy wreszcie możliwość rozwinięcia się uzależnienia, Amin & Ali; 2019).
Coraz więcej wątpliwości
W przypadku licznych badań z wykorzystaniem placebo – również niezbędna jest ‘rewizja’ dotychczasowej metodyki badań.
Wykazano, że takie elementy jak:
- oczekiwania pacjentów są głównymi mediatorami efektów placebo (ich ocena powinna być regułą w każdym badaniu klinicznym)
- wcześniejsza ekspozycja na aktywne leczenie (może prowadzić do znacznej odpowiedzi na placebo, dlatego należy bardzo dokładnie ocenić historię leczenia farmakologicznego i niefarmakologicznego przed badaniem)
- komunikacja między uczestnikami badania (wpływa na kilka wskaźników wyników, dlatego należy unikać komunikacji między uczestnikami)
- co więcej, okazało się, że można zidentyfikować i przygotować w laboratorium osoby odpowiadające i nieodpowiadające na placebo poprzez odpowiednie stosowanie zarówno procedury uczenia się, jak i genetykę, co wskazuje, że efektami placebo można manipulować.
Powyższe przykłady sugerują, że nowa wiedza naukowa może mieć głębokie implikacje dla badań klinicznych, w tym badań z konopiami indyjskimi, zmieniając w ten sposób projekt badania ze spekulacyjnego na oparty na dowodach (Enck et al., 2008; Gertsch 2018).
Przetwory konopi (medyczna marihuana, olejki CBD) mogą odgrywać rolę w leczeniu różnych dolegliwości, od bólu neuropatycznego po epilepsję, nudności, raka i choroby neurodegeneracyjne. Jednak większość dowodów na ich zastosowanie jako środka leczniczego jest wręcz anegdotycznych i ma ograniczoną moc. Dodatkowo obserwowany wzrost uzależnień oraz odległe skutki ich stosowania (szczególnie u osób młodych) sugerują zachowanie szczególnej ostrożności.
Jako konkluzję końcową przytoczę słowa krakowskiego lekarza toksykologa z ogromnym doświadczeniem:
‘W swojej 40 letniej praktyce lekarza toksykologa nigdy nie widziałem osoby umierającej z powodu przedawkowania THC. Ale też spośród umierających z powodu przedawkowania innych narkotyków nigdy nie spotkałem osoby, która by nie zaczynała swojej ‘przygody’ z substancjami psychoaktywnymi od konopi’ Kraków 2003, lekarz toksykolog.
Piśmiennictwo:
Alves P, Amaral C, Teixeira N, Correia-da-Silva G. Cannabis sativa: Much more beyond Δ9-tetrahydrocannabinol. Pharmacological Research. 2020. Volume 157: 104822.
Amin MR, & Ali DW. Pharmacology of medical Cannabis. Adv Exp Med Biol. 2019. 1162:151-165.
Bonini SA, Premoli M, Tambaro S, Kumar A, Maccarinelli G, Memo M, Mastinu A. Cannabis sativa: A comprehensive ethnopharmacological review of a medicinal plant with a long history. J Ethnopharmacol. 2018 Dec 5;227:300-315.
Enck P, Benedetti F, Schedlowski M. New insights into the placebo and nocebo responses. Neuron. 2008. 2: 195-206.
Gertsch J. The intricate influence of the placebo effect on medical cannabis and cannabinoids. Med Cannabis Cannabinoids. 2018. 1(1): 60–64.
McPartland JM, Small E.A. Classification of endangered high-THC cannabis (Cannabis sativa subsp. indica) domesticates and their wild relatives. PhytoKeys. 2020. 144:81-112.
Zehra A, Burns J, Liu CK, Manza P, Wiers CE, Volkow ND & Wang GJ. Cannabis addiction and the brain: a review. Journal of Neuroimmune Pharmacology. 2018. 13:438–452.